Ông từng giữ chức Trưởng ban Ban chỉ đạo Trung ương về phòng, chống tham nhũng. Sau Hội nghị Trung ương 6 (khóa XI), ban này chuyển sang cho Bộ Chính trị quản lý, đứng đầu là Tổng Bí thư Nguyễn Phú Trọng. Ông được Quốc hội bầu lên vị trí Thủ tướng Chính phủ từ ngày 24 tháng 6 năm 2006 sau khi Thủ tướng tiền nhiệm Phan Văn Khải quyết định về hưu năm 2006. Sau đó ông tái đắc cử vào ngày 25 tháng 7 năm 2011. Ông là nhà lãnh đạo cấp cao đầu tiên của Việt Nam thuộc thế hệ sau Cách mạng tháng Tám năm 1945 và cũng là một trong những Thủ tướng trẻ tuổi nhất khi nhậm chức là 56 tuổi. Tại Đại hội Đảng lần thứ XII ông xin không tái cử vào Ban chấp hành Trung ương và được chấp nhận. Từ ngày 6 tháng 4 năm 2016 ông thôi nhiệm vụ Thủ tướng Chính phủ, nghỉ hưu theo chế độ. Ông làm Thủ tướng vào cuối khóa X sau khi ông Khải từ chức rồi làm Thủ tướng qua 2 khóa XI và XII nên ông có 3 nhiệm kỳ làm Thủ tướng.
Nguyễn Tấn Dũng, Thủ tướng đầu tiên bị kiện
